省局各檢查分局，有關(guān)直屬單位：

為進(jìn)一步落實(shí)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布<藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定>的公告》（2022年第126號）和《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理的公告》（2023年第132號）要求，省局研究制定了《山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南》和《山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南》。請各檢查分局及時轉(zhuǎn)發(fā)本轄區(qū)內(nèi)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人，指導(dǎo)其參照本指南選擇匹配性高、雙方質(zhì)量管理體系銜接好的受托藥品生產(chǎn)企業(yè)，并確保生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。

山東省藥品監(jiān)督管理局

2024年5月17日

（公開屬性：主動公開）

山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南

一、制定目的

為規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，指導(dǎo)山東省內(nèi)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人(以下簡稱B證持有人）選擇與委托藥品匹配性高、業(yè)界認(rèn)可度高、合規(guī)意識強(qiáng)、質(zhì)量體系健全、GMP實(shí)施規(guī)范、風(fēng)險處置水平高的受托生產(chǎn)企業(yè)，確保B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系銜接良好、質(zhì)量保證措施完善，特制定本指南。

本指南供山東省內(nèi)B證持有人遴選受托生產(chǎn)企業(yè)參考用。

二、制定依據(jù)

《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及其附錄、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》及其他相關(guān)文件、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

三、遴選要點(diǎn)

（一）總體要求

B證持有人應(yīng)當(dāng)綜合評估受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險識別及防控能力、安全環(huán)?？刂颇芰Φ雀鱾€方面的情況，按照質(zhì)量優(yōu)先、合規(guī)首選的原則，選擇符合委托藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的受托生產(chǎn)企業(yè)，通過委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量協(xié)議明確雙方責(zé)任與義務(wù)，建立有效溝通機(jī)制，保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接，確保生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。

（二）企業(yè)整體運(yùn)行情況

1.企業(yè)資質(zhì)

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品管理法律法規(guī)，具備與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的生產(chǎn)線和質(zhì)量控制能力，根據(jù)要求通過GMP符合性檢查或者當(dāng)?shù)厥【殖鼍咄馐芡猩a(chǎn)審查意見。如未進(jìn)行過中國的GMP符合性檢查，通過FDA、MHRA、EMA等認(rèn)證的企業(yè)具有同等效力。

2.企業(yè)基本情況

根據(jù)受托品種類型優(yōu)先選擇良性發(fā)展的企業(yè)。可分別從受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、競爭能力、責(zé)任賠償能力等方面進(jìn)行評價。

2.1企業(yè)規(guī)模

優(yōu)先選擇生產(chǎn)規(guī)模大、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富的受托生產(chǎn)企業(yè)。生產(chǎn)規(guī)模評價指標(biāo)一般為企業(yè)占地面積、人數(shù)、學(xué)歷占比、車間及生產(chǎn)線數(shù)量、年度生產(chǎn)能力等。

2.2責(zé)任賠償能力

企業(yè)可通過了解獲取受托生產(chǎn)企業(yè)在藥品研發(fā)投入、企業(yè)的專業(yè)推廣力、市場占比等，尤其是受托生產(chǎn)企業(yè)同類型品種的情況，優(yōu)先考慮綜合實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)，同時可優(yōu)先考慮同一集團(tuán)內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

2.3競爭能力

評價指標(biāo)包括但不限于企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新、組織管理、人才培養(yǎng)、合規(guī)運(yùn)營等能力，可通過受托生產(chǎn)企業(yè)注冊產(chǎn)品數(shù)量、創(chuàng)新藥數(shù)量、在研品種數(shù)量、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備信息化程度、組織管理流程、人才培養(yǎng)機(jī)制、法規(guī)管理等方面進(jìn)行評價。

2.4不良信用記錄

可關(guān)注企業(yè)是否具有以下不良信用情形：

（1）近一年內(nèi)存在兩批次以上藥品抽檢不合格的；

（2）近三年內(nèi)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)不符合藥品GMP要求的；

（3）近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的；

（4）三年內(nèi)存在被國內(nèi)外藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)給予過行政處罰或者責(zé)令不合格藥品召回情況的。

（三）同類型、同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、匹配性

優(yōu)先選擇與受托生產(chǎn)藥品類型相似、劑型相同、生產(chǎn)規(guī)模大、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富、生產(chǎn)所用設(shè)備及儀器匹配性好的企業(yè)。

1.生產(chǎn)規(guī)模及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)

生產(chǎn)規(guī)模評價指標(biāo)一般為同類型、同劑型品種的生產(chǎn)線數(shù)量、生產(chǎn)批量、年度生產(chǎn)能力等。

生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)一般可從受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)同品種、同類型、同劑型的產(chǎn)品數(shù)量及是否有受托生產(chǎn)、質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)等指標(biāo)進(jìn)行評價。

2.與產(chǎn)品的匹配性

可優(yōu)先選擇與受托生產(chǎn)藥品所需要的機(jī)構(gòu)與人員、廠房、設(shè)施與設(shè)備、物料與產(chǎn)品管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證及控制、產(chǎn)能等方面匹配性好的企業(yè)。

2.1機(jī)構(gòu)與人員

企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備與受托生產(chǎn)藥品相匹配的組織機(jī)構(gòu)與人員，配置生產(chǎn)及質(zhì)量管理人員數(shù)量應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)需求量相適應(yīng)。

（1）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員，實(shí)施委托前委托方應(yīng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運(yùn)行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容進(jìn)行評估?？赏ㄟ^查看關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類型制劑近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄評估。

（2）針對具體委托品種的生產(chǎn)和質(zhì)量管理，明確其直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員并形成文件。

（3）受托方應(yīng)當(dāng)保證參與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、物料管理等人員接受與受托生產(chǎn)藥品、物料相關(guān)的培訓(xùn)。

（4）質(zhì)量保證人員應(yīng)該充足，技術(shù)人員配比（主要是QA和QC人員占比）較高，一般是10%-15%以上，應(yīng)能滿足企業(yè)年度產(chǎn)能的管理需求。

 2.2廠房、設(shè)施與設(shè)備

具備擬受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的廠房、設(shè)施、設(shè)備。

應(yīng)優(yōu)先從廠房防污染及交叉污染布局、設(shè)施設(shè)備性能匹配度、先進(jìn)性上考慮。所用設(shè)備自動化程度高，配備在線監(jiān)測設(shè)備、過程監(jiān)測設(shè)備，與受托生產(chǎn)藥品匹配性較高。

2.3物料與產(chǎn)品管理

是否建立了與B證持有人相適應(yīng)的供應(yīng)商管理程序，是否建立了物料的管理規(guī)程。物料和產(chǎn)品運(yùn)輸、倉儲管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否有偏差和OOS管理進(jìn)行處理，并報(bào)告B證持有人的機(jī)制。

及時向委托方反饋與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的物料與產(chǎn)品質(zhì)量情況，積極參與B證持有人與物料供應(yīng)商之間的問題溝通。配合B證持有人完成物料與產(chǎn)品質(zhì)量周期性評價。

2.4確認(rèn)與驗(yàn)證

廠房、設(shè)施與設(shè)備、儀器現(xiàn)有的確認(rèn)與驗(yàn)證是否滿足受托生產(chǎn)藥品的需求；受托生產(chǎn)企業(yè)按計(jì)劃對廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認(rèn)與驗(yàn)證。如需要補(bǔ)充確認(rèn)/驗(yàn)證，在產(chǎn)品工藝確認(rèn)/驗(yàn)證前需要完成相關(guān)工作。

2.5生產(chǎn)管理

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)能夠接受B證持有人對委托生產(chǎn)全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的藥品；生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥受托生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)接受B證持有人選派人員入駐，對生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過程進(jìn)行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督。受托生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)管理實(shí)施過程中，有專人與B證持有人對接，建立有效的溝通機(jī)制。

2.6質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

優(yōu)先選擇具有充足質(zhì)量保證人員、擁有全自動分析檢測設(shè)備、先進(jìn)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、與受托生產(chǎn)藥品相匹配的檢驗(yàn)?zāi)芰Φ膶?shí)驗(yàn)室的企業(yè)。

文件管理規(guī)范，能夠保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，并確保所有的文件和記錄真實(shí)、完整、可追溯，可以隨時查詢。

2.7產(chǎn)能

根據(jù)受托生產(chǎn)藥品及共線藥品市場需求量，計(jì)算生產(chǎn)線產(chǎn)能，富余產(chǎn)能能夠滿足受托生產(chǎn)藥品的市場需求。

（四）既往接受檢查情況及風(fēng)險管理

1.受托生產(chǎn)企業(yè)既往接受檢查情況

1.1監(jiān)督檢查情況、國內(nèi)外客戶審計(jì)情況（包括關(guān)聯(lián)方和合作方）、同劑型生產(chǎn)線接受注冊核查情況；

1.2質(zhì)量內(nèi)審、質(zhì)量管理評審開展情況；

1.3及時跟蹤并執(zhí)行最新政策法規(guī)情況。

2.受托生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險管理

2.1風(fēng)險控制措施制定

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥品風(fēng)險，配合B證持有人定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險研判，制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)藥品發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或者抽檢發(fā)現(xiàn)不合格情況時，快速響應(yīng)，主動配合B證持有人從物料質(zhì)量、生產(chǎn)過程控制、檢測、儲存、發(fā)運(yùn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)查分析。發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當(dāng)依法采取風(fēng)險控制措施。

2.2共線風(fēng)險評估

受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立增加共線產(chǎn)品及時告知B證持有人管理機(jī)制。對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他藥品的，B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合B證持有人執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險評估情況設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目、開展檢驗(yàn)，確保藥品質(zhì)量安全。委托生產(chǎn)線增加共線品種時，需及時告知共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認(rèn)。

2.3藥品安全事件處置：受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。

（五）其他因素

1.受托生產(chǎn)企業(yè)配備專職負(fù)責(zé)溝通對接持有人的專業(yè)團(tuán)隊(duì)或成員，雙方共同推進(jìn)意愿較強(qiáng)，高層管理人員對委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)重視程度明顯。

2.除委托生產(chǎn)事項(xiàng)外，委托雙方有聯(lián)合開發(fā)創(chuàng)新項(xiàng)目、市場合作、經(jīng)營領(lǐng)域優(yōu)勢互補(bǔ)等良好的合作基礎(chǔ)。

3.同等條件下，鼓勵優(yōu)先選擇易于風(fēng)險控制和溝通交流的企業(yè)。

4.建議優(yōu)先選擇制藥產(chǎn)業(yè)比較發(fā)達(dá)，產(chǎn)業(yè)上下游配套相對健全和集中區(qū)域的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

四、遴選結(jié)果決定

B證持有人質(zhì)量管理部門組織遴選，對受托生產(chǎn)企業(yè)形成遴選報(bào)告等材料，可考慮同步評估兩家以上符合上述指標(biāo)的受托生產(chǎn)企業(yè)，結(jié)合委托生產(chǎn)品種的特點(diǎn)，經(jīng)評估能夠滿足委托品種質(zhì)量要求后方可開展委托生產(chǎn)。B證持有人擬更換受托生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)按照指南要求重新履行遴選程序。

山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)審核指南

一、制定目的

為進(jìn)一步落實(shí)山東省內(nèi)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人（以下簡稱B證持有人）藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，指導(dǎo)B證持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)GMP的實(shí)施情況及藥品委托生產(chǎn)相關(guān)協(xié)議的履行能力進(jìn)行審核，確保B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系持續(xù)有效銜接，特制定本指南。

本指南供山東省內(nèi)B證持有人審核受托生產(chǎn)企業(yè)參考用。

二、制定依據(jù)

《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及其附錄、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》及其他相關(guān)文件、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

三、基本要求

（一）審核類型

審核類型包括首次審核、定期審核、有因?qū)徍说取?/span>

首次審核為B證持有人在委托生產(chǎn)前，對受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險識別及防控能力、擬委托生產(chǎn)品種生產(chǎn)線或車間藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查等方面進(jìn)行全面審核。

定期審核為B證持有人基于季度風(fēng)險研判結(jié)果和駐廠監(jiān)督受托生產(chǎn)情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的周期性審核。該審核以委托生產(chǎn)藥品為主線，圍繞藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證情況等重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行檢查。

有因?qū)徍藶槲猩a(chǎn)藥品出現(xiàn)重大偏差、藥品不良反應(yīng)聚集性信號、重大質(zhì)量事故、監(jiān)管部門告誡、抽檢不合格或市場反饋問題增多等情況時，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展的針對性審核調(diào)查。

（二）定期審核頻次

B證持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的定期審核，對正常生產(chǎn)的已上市藥品，每年應(yīng)當(dāng)不少于一次。

委托生產(chǎn)的藥品為中藥注射劑、生物制品、多組分生化藥及受托生產(chǎn)企業(yè)存在國家藥監(jiān)局規(guī)定不良信用記錄情形的，應(yīng)當(dāng)增加審核頻次。

委托生產(chǎn)的藥品為無菌藥品等高風(fēng)險品種，兒童用藥等重點(diǎn)品種的，應(yīng)當(dāng)增加審核頻次。

（三）審核人員

審核應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同生產(chǎn)管理部門等相關(guān)部門開展，審核前根據(jù)委托生產(chǎn)藥品實(shí)際情況確定審核人員，審核人員至少2人，應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和委托生產(chǎn)藥品相關(guān)的專業(yè)知識、具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審核的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

（四）工作程序

實(shí)施審核前，B證持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)審核類型、委托品種特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝、受托企業(yè)質(zhì)量體系運(yùn)行、雙方質(zhì)量協(xié)議的履行等情況，結(jié)合藥品安全風(fēng)險警示信息以及既往檢查、檢驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測、投訴舉報(bào)等信息，確定對受托生產(chǎn)企業(yè)的審核類型、審核頻次及審核重點(diǎn)，制定審核方案，確保審核活動覆蓋委托生產(chǎn)全過程。審核期間委托生產(chǎn)藥品宜為動態(tài)生產(chǎn)。

首次審核應(yīng)當(dāng)包括《山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南》及以下審核要點(diǎn)的所有內(nèi)容。

四、審核要點(diǎn)

（一）企業(yè)合規(guī)性。

B證持有人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)審核周期內(nèi)涉及受托生產(chǎn)線藥品生產(chǎn)許可及藥品GMP符合性檢查以及國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門各類檢查的問題、缺陷情況和采取的糾正預(yù)防措施進(jìn)行確認(rèn)。

現(xiàn)場審核時重點(diǎn)關(guān)注受托生產(chǎn)企業(yè)是否存在以下不良信用記錄情形：

1.近一年內(nèi)存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；

2.近三年內(nèi)監(jiān)督檢查結(jié)論存在不符合藥品GMP要求情況的；

3.近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。

如存在以上不良信用記錄情形，B證持有人應(yīng)當(dāng)向所在地區(qū)域檢查分局如實(shí)報(bào)告，并提交對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現(xiàn)場審核報(bào)告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰Φ脑u估報(bào)告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規(guī)行為整改情況的評估報(bào)告。

（二）機(jī)構(gòu)與人員

受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，是否有組織機(jī)構(gòu)圖，各管理機(jī)構(gòu)職責(zé)權(quán)限是否明晰；是否配備了與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的、足夠數(shù)量并具備相應(yīng)資質(zhì)能力（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的人員。

是否明確規(guī)定了每個崗位的職責(zé)，交叉的職責(zé)是否有明確規(guī)定，每個人承擔(dān)的職責(zé)是否適量；受托生產(chǎn)藥品相關(guān)人員是否明確并理解與各自職責(zé)相關(guān)的要求，是否接受了必要的培訓(xùn)。

是否設(shè)置了獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，質(zhì)量受權(quán)人是否獨(dú)立履行受托生產(chǎn)藥品出廠放行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾；是否能確保每批出廠放行的委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的變更是否及時通知了B證持有人，是否按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的要求進(jìn)行藥品許可證變更。

（三）廠房、設(shè)施與設(shè)備

受托生產(chǎn)企業(yè)廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否持續(xù)滿足受托生產(chǎn)需要，確保受托生產(chǎn)藥品符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝要求；是否按計(jì)劃對廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認(rèn)和驗(yàn)證。是否在完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）并達(dá)到預(yù)期結(jié)果后，再進(jìn)行受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。

受托生產(chǎn)企業(yè)是否依法按照藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線和生產(chǎn)范圍組織生產(chǎn)；受托生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)受托產(chǎn)品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報(bào)告；是否根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》制定可行的污染控制措施。

受托生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線新增共線產(chǎn)品或者非藥品等產(chǎn)品時，是否確認(rèn)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多藥品共用的可行性，及時更新共線評估報(bào)告，并采取有效的控制措施；是否將共線評估報(bào)告及時通知B證持有人審核和批準(zhǔn)。

（四）物料與產(chǎn)品

是否將B證持有人提供的合格供應(yīng)商納入自身合格供應(yīng)商目錄，并用于相關(guān)物料入廠時的核對驗(yàn)收。

如質(zhì)量協(xié)議規(guī)定了受托生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)物料的驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行、儲存，受托生產(chǎn)企業(yè)是否建立了物料的管理規(guī)程，確保物料的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料的處理是否按照管理規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。

受托生產(chǎn)企業(yè)是否進(jìn)行了物料和產(chǎn)品檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，方案和報(bào)告并經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。

物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)是否按照B證持有人轉(zhuǎn)移的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)報(bào)告書、物料放行審核單等文件原件或復(fù)印件的移交或共享是否按質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行。

物料和產(chǎn)品運(yùn)輸、倉儲管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否按照偏差或OOS管理進(jìn)行處理，并報(bào)告B證持有人。

（五）確認(rèn)與驗(yàn)證

受托生產(chǎn)企業(yè)對受托產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備、儀器確認(rèn)與驗(yàn)證范圍、清潔方法是否覆蓋產(chǎn)品的需求；關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程是否定期進(jìn)行再驗(yàn)證，并達(dá)到預(yù)期效果；是否按照要求開展持續(xù)工藝確認(rèn)。工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告是否經(jīng)雙方批準(zhǔn)。

（六）文件管理

是否根據(jù)B證持有人提供的文件資料，結(jié)合現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的受托生產(chǎn)技術(shù)文件，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。

是否對受托生產(chǎn)藥品建立覆蓋全過程的藥品GMP文件體系；是否按藥品GMP要求保存所有與受托生產(chǎn)藥品直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，所有的文件和記錄可以隨時查詢。

是否對受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進(jìn)行規(guī)定；是否對受托產(chǎn)品的返工、重新加工制定針對性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

（七）生產(chǎn)管理

受托生產(chǎn)藥品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)工藝是否與注冊核準(zhǔn)一致；如有變更，是否按照協(xié)議規(guī)定通知B證持有人，經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)，是否具備有效的降低污染、交叉污染、混淆和差錯的措施；所有質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄是否真實(shí)、可靠、可追溯。

受托生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽、說明書的存放、發(fā)放、使用及銷毀是否符合GMP的相關(guān)要求。

受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照規(guī)定賦予藥品各級銷售包裝單元追溯標(biāo)識，通過信息化手段實(shí)施藥品追溯，及時準(zhǔn)確記錄、保存藥品追溯數(shù)據(jù)。

無菌藥品的無菌生產(chǎn)過程控制、人員無菌操作是否規(guī)范；無菌操作中所有干預(yù)操作是否進(jìn)行了記錄，是否都在無菌工藝模擬驗(yàn)證中進(jìn)行了模擬，滅菌的裝載方式是否與驗(yàn)證的一致。

（八）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

1.質(zhì)量檢驗(yàn)

受托生產(chǎn)企業(yè)是否具備受托品種檢驗(yàn)所需要的儀器設(shè)備，是否根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，是否進(jìn)行了方法學(xué)的驗(yàn)證或確認(rèn)，驗(yàn)證或者確認(rèn)方案和報(bào)告是否經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

數(shù)據(jù)可靠性檢查，包括但不限于記錄填寫、計(jì)算機(jī)/PLC系統(tǒng)權(quán)限管理、審核追蹤、數(shù)據(jù)備份、檢驗(yàn)記錄電子圖譜核對等。

檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢（OOT）是否按照程序進(jìn)行處理，是否及時通知B證持有人。

2.物料和產(chǎn)品放行（如涉及）

相關(guān)質(zhì)量文件和生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄是否真實(shí)、可靠、全面、可追溯。

是否建立了相應(yīng)的物料和產(chǎn)品放行規(guī)程以及取樣檢驗(yàn)等質(zhì)量控制程序，放行前是否完成了必要檢驗(yàn)，是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。檢驗(yàn)項(xiàng)目需要委托第三方檢驗(yàn)的，是否經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。

所有物料和產(chǎn)品是否符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，物料是否檢驗(yàn)合格放行后用于生產(chǎn)。驗(yàn)收、檢驗(yàn)過程發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量問題的，是否及時進(jìn)行調(diào)查處理并告知B證持有人，并啟動調(diào)查程序。

受托方物料或產(chǎn)品的留樣是否按照B證持有人批準(zhǔn)的數(shù)量、儲存條件和期限進(jìn)行，留樣過程中發(fā)現(xiàn)的任何異常是否均進(jìn)行了記錄，并通知B證持有人。

變更、偏差或存在異常趨勢數(shù)據(jù)批次的物料和產(chǎn)品的驗(yàn)收、使用、放行記錄及調(diào)差處理記錄是否符合要求。

3.變更控制

是否建立藥品變更控制體系，制定實(shí)施內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險管理要求并認(rèn)真實(shí)施；是否配合B證持有人開展相關(guān)研究、評估和必要的驗(yàn)證后，確定變更管理類別。

涉及受托生產(chǎn)藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、廠房、設(shè)施、設(shè)備等變更是否及時通知B證持有人，是否獲得B證持有人批準(zhǔn)后實(shí)施；所有變更的文件和記錄是否均已妥善保存。

4.偏差處理和OOS

受托產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲存、發(fā)運(yùn)、穩(wěn)定性考察等生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中發(fā)生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相關(guān)程序進(jìn)行處理，并將擬采取的糾正預(yù)防措施告知B證持有人。對于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方是否在協(xié)議規(guī)定時間內(nèi)通知B證持有人。

是否制定對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果和重要的異常趨勢的處理程序，并將處理過程中產(chǎn)生的文件記錄按質(zhì)量協(xié)議規(guī)定的方式移交B證持有人。

5.穩(wěn)定性考察

穩(wěn)定性考察是否按B證持有人審核批準(zhǔn)的考察方案執(zhí)行；是否有考察報(bào)告，并經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。穩(wěn)定性考察過程中的不良趨勢是否按“偏差和OOS/OOT”進(jìn)行分析和調(diào)查，并及時通知B證持有人。

6.糾正和預(yù)防措施

與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和藥品質(zhì)量回顧分析、藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的問題等是否進(jìn)行了調(diào)查并采取了必要的糾正和預(yù)防措施，并經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)；受托生產(chǎn)企業(yè)對B證持有人上次審核缺陷采取的糾正和預(yù)防措施是否有效。

7.投訴與不良反應(yīng)

受托方收到受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的投訴或不良反應(yīng)，是否進(jìn)行了記錄，是否及時通知B證持有人。

8.藥品儲存與發(fā)運(yùn)

藥品儲存、運(yùn)輸是否符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求，履行委托協(xié)議約定的義務(wù)；委托運(yùn)輸?shù)模欠窠?jīng)B證持有人同意，并簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，確保藥品運(yùn)輸過程符合要求。

受托方是否根據(jù)藥品包裝、質(zhì)量特性、溫度控制等要求采取有效措施；對于冷藏冷凍藥品儲存、運(yùn)輸是否按要求配備冷藏冷凍設(shè)施設(shè)備，完成運(yùn)輸確認(rèn)，并按照規(guī)定做好監(jiān)測記錄。

儲存、運(yùn)輸過程中是否存在重大質(zhì)量問題，如存在，受托方是否立即通知B證持有人并向委托方所在地和受托方所在地藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，并主動采取風(fēng)險控制措施。

9.自檢

受托生產(chǎn)企業(yè)是否按照內(nèi)部程序定期自檢，自檢中發(fā)現(xiàn)的與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施是否及時報(bào)告B證持有人，并經(jīng)B證持有人審核批準(zhǔn)。

10.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是否采取相應(yīng)的管理措施與技術(shù)手段，確保生成的信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯；是否按照要求進(jìn)行了定期的驗(yàn)證及分級管理；計(jì)算機(jī)/PLC系統(tǒng)管理（權(quán)限分配、數(shù)據(jù)刪除/修改、時鐘/時區(qū)修改、配方/參數(shù)修改權(quán)限管理、審核追蹤、報(bào)警記錄、數(shù)據(jù)備份周期及記錄、配方/參數(shù)設(shè)置合理性等）是否合理、完善。

11.記錄與數(shù)據(jù)管理

受托生產(chǎn)企業(yè)的記錄和數(shù)據(jù)管理是否符合數(shù)據(jù)可靠性原則，紙質(zhì)及電子記錄滿足可歸屬性、易讀性、同時性、原始性、準(zhǔn)確性、完整性、一致性、持久性、可獲得性的原則。

12.其他

質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定的其他內(nèi)容的實(shí)施情況。

五、審核結(jié)果運(yùn)用

B證持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)的審核應(yīng)有記錄，并形成審核報(bào)告。B證持有人應(yīng)當(dāng)對審核情況進(jìn)行分析匯總，綜合受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況以及品種特性等因素，評估審核過程中發(fā)現(xiàn)的問題造成危害的嚴(yán)重性及危害發(fā)生的可能性，作出審核結(jié)論，并采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。

B證持有人審核人員應(yīng)當(dāng)將審核過程中發(fā)現(xiàn)的問題及審核結(jié)論上報(bào)企業(yè)負(fù)責(zé)人，并提出風(fēng)險控制措施建議。

1.審核結(jié)論

（1）未發(fā)現(xiàn)問題或者問題質(zhì)量安全風(fēng)險輕微、質(zhì)量管理體系比較健全，能履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，為符合要求。

（2）發(fā)現(xiàn)與GMP要求有偏離，有一定質(zhì)量安全風(fēng)險，但質(zhì)量管理體系基本健全，基本可履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，但經(jīng)整改達(dá)到符合要求，為整改后符合要求。

（3）發(fā)現(xiàn)與GMP要求有嚴(yán)重偏離，存在嚴(yán)重質(zhì)量安全風(fēng)險，質(zhì)量體系不能有效運(yùn)行，不能履行質(zhì)量協(xié)議規(guī)定義務(wù)的，為不符合要求。

2.處置意見

（1）審核結(jié)果符合要求的，B證持有人可繼續(xù)委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并持續(xù)做好對受托生產(chǎn)企業(yè)的管理，持續(xù)落實(shí)持有人質(zhì)量安全主體責(zé)任。

（2）審核結(jié)果為整改后符合要求的，B證持有人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的持續(xù)整改和糾正預(yù)防措施進(jìn)行確認(rèn)，并根據(jù)風(fēng)險程度采取增加現(xiàn)場審核頻次、駐廠監(jiān)督等質(zhì)量風(fēng)險控制措施。

（3）審核結(jié)果不符合要求的，B證持有人應(yīng)當(dāng)按協(xié)議終止委托，委托雙方技術(shù)資料交接、留樣產(chǎn)品的管理及穩(wěn)定性考察等內(nèi)容，繼續(xù)按照法律法規(guī)和合同要求完成相關(guān)活動，B證持有人落實(shí)好藥品全生命周期管理的主體責(zé)任。